首个！双特异性抗体进入临床试验，有望同时治疗多种神经疾病
帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA）等神经退行性疾病都有一个共同特征：α-突触核蛋白（α-Syn）在脑内异常聚集，并在脑内扩散诱导更多蛋白质异常折叠，导致神经元死亡，是治疗神经退行性疾病的重要靶标。近期，Sungwon An 等人[1]开发了一种新型双特异性抗体——SAR446159，可以有效穿越血脑屏障（BBB），高选择性地结合 α-Syn 聚集体，阻断神经元对 α-Syn 聚集体的摄取，在动物模型中展现出显著的治疗潜力。
图 1：SAR446159 的作用机制示意图
SAR446159 的特点与优势
SAR446159是一种双特异性抗体，由两部分组成：
1、1E4 抗体：高度选择性结合 α-Syn 聚集体，尤其是 C 端区域；
2、Grabody B 脑穿梭载体：单链可变片段（scFv）靶向胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R），帮助抗体穿越血脑屏障。
研究发现：
SAR446159 对 α-Syn 聚集体的亲和力比对单体高出 10 万倍；
能有效识别 PD 和 MSA 患者脑组织中的病理性 α-Syn；
在人类 iPSC 中，能阻止神经元摄取 α-Syn 并促进小胶质细胞对聚集体的吞噬清除；
在老年小鼠模型中显著减少 p-α-Syn（Ser129）表达；
在 PFF 诱导的小鼠模型中，显著改善了动物的运动功能；
在大鼠和非人灵长类动物中表现出比 IE4 抗体更高的脑部暴露量。
α-Syn 聚集体诱导模型的时间线
模型建立：C57BL6 小鼠在 3 月龄时接受人源 α-Syn 预形成纤维（SPR-322）（5 μg/2.5 μL）单侧纹状体注射；
抗体治疗开始时间：注射后 1 周开始每周一次的抗体治疗；
行为学测试时间点：
◈3 个月和 6 个月后进行行为学评估；
◈ 包括 Rotarod 转棒测试和 Wire Hang 悬挂测试；
◈ 结果显示未治疗组行为学缺陷在 SPR-322 注射后 3 个月内逐渐显现，在 6 个月时达到明显程度，包括运动协调性下降和肌肉力量减弱；而治疗组（mSAR）在 6 个月时表现出显著改善（转棒测试：mSAR 治疗组改善 40%；悬挂测试：mSAR 治疗组改善 45%）。
研究意义与展望：
SAR446159 是首个进入临床试验的「脑穿梭型」 α-Syn 抗体，具备以下优势：
高选择性：靶向病理性聚集体；
高脑暴露：通过 IGF1R 介导穿越 BBB；
高安全性：未观察到明显副作用或炎症反应；
高治疗潜力：在多个模型中展现出神经保护作用。
目前，SAR446159 已进入 I 期临床试验（NCT05756920），未来有望成为帕金森病和其他突触核蛋白病的疾病修饰疗法。
本研究的关键环节得益于加拿大 StressMarq Biosciences 公司提供的优质 α-Syn 系列产品，为抗体药物 SAR446159 的疗效与机制研究奠定了坚实可靠的实验基础。
具体应用如下：
产品：
1. SPR-322
名称：Human α-Synuclein Preformed Fibrils
用途：
• 建立帕金森病小鼠模型（C57BL6）；
• 注射剂量：5 μg / 2.5 μL per animal；
• 注射部位：纹状体（Striatum）；
• 用于评估脑穿梭抗体 SAR446159 的长期疗效；
• 行为学测试（转棒和悬挂）数据均来自该模型。
2. SPR-321
名称：Human α-Synuclein Monomer
用途：
• 表面等离子体共振（SPR）实验中用于评估抗体对单体 α-Syn 的结合力；
• 与 SPR-322（聚集体）对比，验证 SAR446159 对聚集体的高选择性。
3. SPR-326
名称：Alpha Synuclein A53T Mutant Preformed Fibrils (Type 1)
用途：
• 在体外神经元存活实验中，用于诱导细胞毒性；
• 浓度：35 μg/mL；
• 用于评估抗体对突变型 α-Syn 聚集体的保护作用。
4. SPR-322（再次引用）
用途扩展：
• 在人 iPSC 三系共培养体系中诱导神经炎症；
• 浓度：10 μg/mL；
• 用于检测抗体对炎症因子的调控作用（如 IL-3、GM-CSF 等）。
5. SPR-322-ATTO594（荧光标记版）
名称：Alpha Synuclein Pre-formed Fibrils: ATTO 594 (Type 1)
用途：
• 用于免疫荧光实验，观察抗体与 α-Syn 聚集体的共定位；
• 浓度：2 μg/mL；
• 结合抗体 SAR446159 或 1E4，观察其在神经元中的分布。
产品货号 | 名称 | 应用场景 |
| SPR-322 | 人源α-Syn聚集体 | 动物模型、行为学测试、炎症诱导、免疫染色 |
| SPR-321 | 人源α-Syn单体 | SPR结合力测试 |
| SPR-326 | A53T突变型聚集体 | 神经元毒性实验 |
| SPR-322-ATT0594 | 荧光标记聚集体 | 共定位免疫荧光实验 |
StressMarq 所提供的 α-Synuclein 系列制品不仅覆盖了从单体到聚集体、从野生型到突变型的多种形态，更在体内外机制研究、结合特性验证等多个关键环节展现出卓越的性能和可靠性，显著提升了本研究的数据质量与结论说服力。
参考文献
[1]. An S, McInnis JJ, Kim D, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. npj Parkinson’s Disease. 2025;11:254.https://doi.org/10.1038/s41531-025-01117-6
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